Síndrome de X frágil 

Descripción

Es la primera causa de retraso mental hereditario; hay una proporción enorme de personas que no han sido diagnosticadas. Además del retraso mental, de severidad variable, se pueden presentan trastornos de la atención, hiperactividad y conductas autistas.

Imagen de los cromosomas sexuales xx y xy.(XX): mujer (XY): hombre

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Causas

Es un trastorno de origen genético en el que falta un "trozo" en el cromosoma x (cromosoma sexual).

Tiene un patrón de herencia de tipo dominante ligado al cromosoma X. Es decir que en las mujeres, que tienen dos cromosomas X, basta que uno de los dos tenga el gen mutado para poder presentar manifestaciones clínicas y en los varones como solo tienen un cromosoma X, cuando este contenga el gen mutado podrá manifestar el síndrome.

Presenta además una penetrancia incompleta (80% para varones y 30% para hembras), esto significa que el 80% de los varones con la mutación manifiestan clínica y por el contrario tan solo el 30% de las mujeres, aún siendo portadoras de la mutación, son clínicamente asintomáticas.

Hay un defecto en un gen, el FMR 1. El síndrome de x frágil se produce por la ausencia o deficiencia de la proteína que produce el gen FMR 1 (FMRP): El gen contiene en la población normal 29 o 30 repeticiones del triplete de  nucleótidos con bases citosina – guanina – guanina (CGG). Cuando se produce la mutación del gen FMR1 se produce un aumento del número de tripletes que lo conforma, con un número entre 50 y 200 : portadoras o portadores del síndrome. Al pasar a la siguiente generación el gen puede sufrir una nueva expansión produciéndose una mutación completa con un número de tripletes entre 200 y 600 o más.

Las personas que tienen un pequeño defecto en el gen FMR 1: premutación no muestran los síntomas de la enfermedad.

Herencia

Los hombres portadores transmiten la premutación a todas sus hijas pero a ninguno de sus hijos. Cada hijo o hija de una mujer portadora tiene el 25 % de probabilidad de heredar el gen

  • (X Y) HOMBRE SANO
    • (X X) NIÑA SANA
    • (X X) NIÑA PORTADORA
  • (X Y) HOMBRE PORTADOR
    • X X NIÑA PORTADORA
    • (X X) NIÑA PORTADORA
  • (X X) MUJER PORTADORA
    • (Y X) NIÑO SANO
    • (Y X) NIÑO AFECTADO
  • (X X) MUJER SANA
    • (Y X) NIÑO SANO
    • (Y X) NIÑO SANO

Los varones afectados tienen la llamada "mutación completa", mientras que las madres portadoras tienen una "premutación", que al pasar a su hijo puede "expandirse a mutación completa.

En las familias afectadas existen lo que se denomina "varones transmisores normales", que suelen ser los abuelos maternos de los niños afectados. Estos varones transmisores son individuos aparentemente normales, sin rasgos físicos de síndrome de x frágil ni déficit intelectuales y en su estudio genético se observa que tienen una "premutación", que es similar a la de sus hijas porque no suele expandirse cuando la transmiten. Todos estos aspectos hacen necesario un adecuado asesoramiento genético a las familias de riesgo tanto postnatal como prenatal.

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Epidemiología

Es responsable del 30 % (aproximadamente) de todas las formas de deterioro cognoscitivo. Afecta tanto a hombres como a mujeres, pero estas normalmente están menos afectadas. Es la causa más frecuente de retraso mental hereditario, y la segunda causa, después del síndrome de Down, de retraso mental de origen genético.

Se estima que su frecuencia es:

  • 1 afectado cada 4000 nacimientos.
  • 1 portadora por cada 800 nacimientos.
  • 1 portador por cada 5000 nacimientos

Globalmente, en España, puede haber 8000 portadores varones normales, 50000 mujeres portadoras y 10000 afectados. Se considera que no están diagnosticados el 80 – 90% de los casos.

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Síntomas

La sintomatología es muy variable, dependiendo de la edad, sexo y de la mutación del propio individuo. Las características que se dan con mayor frecuencia son:

  • Retraso mental de moderado a severo.
  • Hiperactividad, particularmente intensa en la primera infancia.
  • Problemas de atención.
  • Pobre contacto visual.
  • Aleteo de los brazos.
  • Escaso contacto visual.
  • Habla reiterada. Lenguaje acelerado, con ritmo desordenado, dispraxia verbal (incoordinación), articulación pobre, perseverancia, falta de sencillez y naturalidad.
  • Hiperextensibilidad de las articulaciones. Tono muscular escaso.
  • Orejas prominentes. Cara alargada.
  • Macroorquidismo prepuberal (testículos grandes).
  • Otros:
    • Estrabismo.
    • Otitis de repetición. Hay que vigilarlo y tratarlo, ya que puede acarrear hipoacusia (baja audición), lo que dificultaría más su aprendizaje.
    • Soplo cardiaco.
    • Epilepsia en algunos casos.

En un 30 % de los niños (aproximadamente) se pueden dar comportamientos agresivos.

Hay dificultades en el proceso auditivo, procesos secuenciales, razonamiento abstracto y habilidades aritméticas

Los chicos están mas severamente afectados que las chicas; mientras la mayoría de los varones tienen retraso mental, sólo entre el 30 y el 50% de las niñas tienen un trastorno intelectual significativo. Las mujeres, al tener dos cromosomas X, están más protegidas. Aproximadamente el 40 % del total de mujeres portadoras de la mutación completa, tienen retaso mental que precisa de educación especial, mientras que el resto de portadoras de la mutación completa tienen un coeficiente intelectual en el límite de la normalidad.

Los problemas de conducta o emocionales son comunes en ambos sexos.

Una de las primeras manifestaciones es el retraso en el lenguaje: en todo niño o niña en el que exista un retraso anormal en la aparición del lenguaje debe descartarse el diagnóstico de síndrome de x frágil.

Aspectos positivos:

  • Disfrutan de la relación con otras personas.
  • Receptivos al trabajo en equipo.
  • Buen sentido del humor.
  • Buena capacidad de imitación.
  • Mejor rendimiento en aprendizajes contextualizados.
  • Buena memoria visual y a largo plazo.
  • Estilo de aprendizaje simultáneo. Es importante al elegir el método de lecto – escritura.
  • Aptitudes para manejo de aparatos y nuevas tecnologías.
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Diagnóstico

El test de laboratorio más usado hasta el año 1992 era el análisis citogenético (análisis cromosómico) con células de muestra de sangre: es muy difícil apreciar los estados de premutación, por lo que no se detectará en la mayoría de las mujeres portadoras y los varones transmisores normales. Actualmente no se acepta como método diagnóstico, sino va acompañado del estudio molecular.

Un test mucho más eficaz en la detección de la anomalía es la del uso del método directo de análisis de ADN: se identifican tanto en varones como en hembras, a individuos sanos, afectos y portadores, tanto pre como postnatalmente, lo que permite el asesoramiento genético.

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Pronóstico

Una vez hecho el diagnóstico de certeza, si este es precoz, se puede decir que el pronóstico es relativamente bueno en el sentido que el paciente tiene buenas posibilidades de elevar su coeficiente mental y por lo tanto su capacidad de expresión, lo cual conlleva una mejor relación familiar y social.

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Tratamiento

No hay cura para el síndrome x frágil, pero con ayuda médica, ocupacional y de conducta los niños pueden alcanzar su máximo potencial. Es posible tratar los problemas asociados, como la hiperactividad y déficit de atención, los problemas del lenguaje, alteraciones del comportamiento o las complicaciones médicas más frecuentes.

  • Tiene que ser multidisciplinar:
  • Profesores de educación especial.
  • Terapeutas del habla y lenguaje.
  • Terapeuta ocupacional: técnicas de coordinación motora fina y gruesa, técnicas de calma, etc.
  • Psicólogos.
  • Consejeros genéticos.
  • Médicos.

Medicación: uso de psicotropos, anticonvulsionantes, etc. Hay que buscar la pauta de medicación individualmente según la sintomatología que presente e ir revisándola muy de cerca para adaptarla a los cambios que se vayan presentando.

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Medidas Preventivas

Muy importante el diagnóstico precoz para la prevención y para que reciban un tratamiento específico lo antes posible.

Hay que estudiar a todos los miembros de la familia que estén en riesgo de ser portadores o levemente afectados por el síndrome de x – frágil después que un miembro ha sido diagnosticado.

Consejo Genético

  • Los riesgos para cada individuo son los siguientes:
  • Individuo varón o mujer con estudio molecular normal
  • No tiene riesgo en su descendencia para esta patología.

Varón transmisor normal (NTM):

Todas sus hijas son portadoras sanas, todos sus hijos varones no portadores completamente sanos. Los NTM transmiten a todas sus hijas el gen mutado, por lo que todas las hijas de un varón portador son portadoras. Siempre en estado de premutación, por lo que nunca manifiestan la enfermedad. Pero al pasar la mutación a la siguiente generación los hijos varones (nietos de NTM) procedentes de estas hijas, que hereden la mutación, estarán afectos.

Mujer portadora de la premutación:

El 50% de sus hijos varones heredarán el alelo de riesgo. Si heredan la mutación completa estarán afectos y si se mantiene la premutación serán NTMs. El otro 50% heredará el alelo sano y serán completamente sanos no portadores. Respecto a las hijas, el 50% serán portadoras de una premutación o una mutación completa dependiendo del tamaño de la expansión y el otro 50% sanas no portadoras. En este caso estaría indicado realizar un diagnóstico prenatal.

Mujer portadora de la mutación completa:

El riesgo es igual al caso anterior, pero aquí la penetrancia del gen es del 100%, por lo que es prácticamente imposible la aparición de hijos varones NTM y de hijas premutadas. Todo individuo que herede el alelo de riesgo hereda la mutación completa y por lo tanto si es varón está afectado y si es mujer dependerá de la inactivación del cromosoma X.

En el caso de los varones afectos

Toda su descendencia masculina será completamente normal y toda la descendencia femenina portadora de premutación. En conclusión ningún miembro de su descendencia manifestará el síndrome.

El riesgo de retraso mental se relaciona con la posición que ocupa el individuo en el árbol genealógico, de manera que la mutación va creciendo a través de las generaciones. La premutación puede mantenerse durante varias generaciones, o bien  pasar a mutación completa en una sola generación, pero el cambio siempre ocurre cuando pasa a través de una mujer.

 Diagnóstico Prenatal

El diagnóstico prenatal puede ofrecerse con seguridad para la mayoría de los casos, sólo se mantienen dos situaciones comprometidas, cuando en un feto se detecta un NTM o un feto femenino portador de una mutación completa, en este último caso no podemos predecir si presentará o no retraso mental.

El diagnóstico prenatal debe realizarse sólo cuando se ha comprobado que la gestante es portadora. Se realiza entre la semana 10-12 de embarazo en vellosidades coriales obtenidas mediante una biopsia corial.

Siempre debe acompañarse del estudio citogenético convencional.

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Seguimiento Médico

Su médico realizará

  • Visita prenatal
  • Revisar la pruebas de laboratorio que demuestran el diagnóstico.
  • Explicar el mecanismo por el que el feto puede presentar la enfermedad y el riesgo de recurrencia de la pareja.
  • Revisar el pronóstico, manifestaciones y la viabilidad.
  • Revisar los tratamientos existentes.

Desde el nacimiento al primer mes

  • Confirmar el diagnóstico con las pruebas de analítica molecular. Sólo se diagnosticará en esta edad si hay historia familiar positiva.
  • Ofrecer a la familia y al niño grupos de soporte existentes en la comunidad y servicios de atención.
  • Valorar los recursos individuales de soporte como la familia, amigos, etc.
  • Explicar la posibilidad de diagnóstico prenatal y riesgo para las siguientes gestaciones.
  • Acceder a la historia familiar para evaluar familiares de riego.

Primer año

  • El desarrollo físico y psicomotor puede ser normal.
  • Observar al lactante en busca de hipotonía (escasa fuerza muscular), irritabilidad, rabietas y convulsiones. Evaluar desarrollo psicomotor según escalas. Recomendar programas de intervención temprana si hubiera algún problema.

De 1 a los 3 años

  • Evaluación por el oftalmólogo: en busca de estrabismo (en el 40% de los casos), miopía o nistagmus.
  • Hernias inguinales

De los 3 a los 5 años

  • Evaluación ortopédica: en busca de pies planos, escoliosis (desviación lateral de la columna) y laxitud articular.
  • Evaluar el desarrollo motor y del lenguaje.
  • Evaluar posible historia de convulsiones y realizar un electroencefalograma (EEG) si así fuera.
  • Revisar el programa preescolar y ver la necesidad de educación especial.
  • Prever terapia del lenguaje y habla, terapia ocupacional y física.
  • Considerar si es necesario una intervención en el tema conductual.
  • Si hay comportamiento hiperactivo, se da cabezazos y/o se muerde, considerar realizar una intervención terapéutica.

De los 5 a los 13 años

  • Se puede dar macroorquidismo (testículos grandes), que no es signo de pubertad precoz.
  • Revisar el programa educacional:
  • Presentación visual de la información.
  • Aulas de pequeño tamaño.
  • Atención individualizada.
  • Terapia del habla, lenguaje y ocupacional.

De los 13 a los 21 años

  • La hiperactividad disminuye pero persisten los problemas de timidez.
  • Detectar si el adolescente presenta convulsiones y si disminuye su capacidad intelectual.
  • Macroorquidismo sin relación con la función sexual.
  • Comentar el desarrollo psicosexual con ellos, físico y fertilidad en chicos y chicas.
  • Necesidad de planificación familiar.
  • Revisar comportamientos agresivos. Muy frecuentes en los varones pero responden bien a un manejo conductual o con fármacos.
  • Revisar los mecanismos genéticos y comentar el riesgo para la descendencia de los individuos afectos.
  • Valorar la necesidad de intervención psicológica.
  • Comentar la posibilidad de formación profesional y de vivir en un hogar supervisado si es posible.
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